翻译：席邵松编辑：王剑荣
神经退行性疾病和肠道
PD是继AD之后的第二大最常见的神经退行性疾病，影响着世界范围内0.3%的普通人群和超过1%的老年人。PD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是由于大脑黑质和纹状体区域的功能组织发生显著变化，导致无法控制随意运动。这些变化包括多巴胺能神经元的退行性变，神经元蛋白α-synuclein(αSyn)磷酸化形式的聚集，线粒体功能障碍，活性氧过多和小胶质细胞活化增加。帕金森病的症状包括震颤、行走困难、驼背姿势和肌肉僵硬。有趣的是，80%的PD患者可在PD诊断之前很多年，出现胃肠道问题(主要是便秘)。肠道炎症、肠道通透性增加以及在ENS和迷走神经背运动核(肠道和大脑之间的通道)中磷酸化αSyn的早期积累，所有这些都表明PD病理可能始于肠道，并通过迷走神经的神经元通路到达大脑。事实上，关于帕金森病中肠道参与的最早报道是年詹姆斯·帕金森在他的一篇关于震颤性麻痹的文章中首次记录的。Braak的假说提出了关于肠道和PD之间联系的当代观点，该假说表明，在某些(可能是大多数)PD病例中，病理开始于肠道，然后才影响大脑。为了支持这一观点，接受迷走神经切断术的患者在老年时患PD的风险降低。最近的研究表明肠道微生物群与帕金森病之间存在联系，因为帕金森病患者的肠道微生物群组成和血清代谢谱都与健康个体不同，表现为肠杆菌科水平的增加和与抗炎特性相关的肠道微生物的损失。肠杆菌科丰度的增加与某些PD症状的严重程度呈正相关。肠杆菌科也与克罗恩病(炎症性肠病的一种形式)的肠道炎症有关，克罗恩病患者发展为PD的风险增加，而克罗恩病患者接受抗炎药物治疗后，PD有部分保护，这表明肠道炎症可能是PD病理的驱动因素。有趣的是，PD样症状可因小鼠的胃肠道感染而加重。通过敲除PTEN诱导的激酶1(Pink1)基因，在小鼠PD模型中，啮齿动物Citrobacter感染引起的肠道炎症可加重运动症状，该基因的多态性与人类PD相关。总的来说，这些研究将肠道炎症与神经退行性变联系起来，尽管还需要更多的研究来精确定义其机制。肠道微生物群除了诱发炎症外，还可能通过代谢作用驱动帕金森病的症状。PD患者表现出与健康个体不同的代谢特征，其肠道菌群相关代谢物发生改变，包括β-葡萄糖醛酸和色氨酸水平以及SCFAs浓度降低。肠道微生物群也可能影响PD治疗，因为肠道微生物群可以通过增加药物失活率或降低药物吸收率来降低抗PD药物的疗效，包括标准的左旋多巴治疗。综上所述，这些在人类和动物模型中的发现表明，肠道微生物群可能通过调节炎症(以及相关的αSyn错折叠的增加)、改变宿主代谢和降低PD治疗的疗效来加重PD病理。
帕金森病的各种动物模型都是基于遗传因素或环境*素干预来重现人类疾病的病因学，最近的研究调查了这些系统中肠道微生物群的参与。在一个人类αSyn过表达的小鼠模型中，缺乏肠道微生物群的小鼠(通过GF小鼠或抗生素治疗)具有较低水平的SCFA产生和随后的αSyn神经病理减少，小胶质细胞激活减少和运动性能改善，提示肠道微生物群增强了PD样症状。将来自PD个体的肠道细菌移植到过表达人αSyn的GF小鼠中，与定殖来自健康个体的微生物相比，其运动症状更严重，这表明来自PD个体的功能失调的肠道微生物群进一步加重了小鼠的运动症状。引人注目的是，微生物产物似乎直接参与PD病理源自肠道。在PD患者中，大肠杆菌致病菌株的丰度增加，能够产生一种命名为Curli的淀粉样蛋白，这种蛋白能够促进肠道和大脑中的αSyn聚集。Curli蛋白蛋白依赖的αSyn聚集体与小鼠的运动缺陷相关，并且，明显地，病理和症状需要大肠杆菌Curli蛋白的产生。Curli蛋白的主要亚基蛋白在生化检测和PD小鼠模型中足以增强αSyn的聚集。此外，用口服、肠道限制淀粉样蛋白形成的化学抑制剂治疗，可改善小鼠运动和便秘样症状，提示胃肠道可能参与PD样特征的病因，并为Braak假说提供了有力的支持。除了转基因模型，PD的*素动物模型也显示了肠道微生物的改变。在小鼠体内注射神经*素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)，可降低健康肠道微生物水平，增加肠道内肠杆菌科细菌水平，改变粪便SCFA浓度，这与PD个体的观察结果一致。将未经治疗的对照组小鼠的粪便微生物群移植到MPTP治疗的小鼠中，可改善运动功能障碍和神经炎症的症状，这表明恢复健康的肠道微生物群可预防PD样病理。此外，鱼藤酮(一种杀虫剂，可通过人类广泛接触增加帕金森病的流行)处理的小鼠也表现出肠道微生物组成的改变，厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加，这与其他与胃肠炎症相关的疾病类似。特定的细菌种类也可能是驱动PD样病理的原因，如奇异变形杆菌，它促进小鼠的运动缺陷。因此，肠道微生物群介导的通路可以驱动神经元功能障碍和退化以及神经炎症，以促进小鼠PD样症状。
一些肠道细菌具有神经保护作用，可以改善小鼠帕金森病的症状。MitParkPD小鼠模型是一种可以通过遗传失活多巴胺能神经元中的线粒体转录因子a来复制PD运动和神经退行性变迹象的小鼠细胞系。在该模型中，通过给予含双歧杆菌、乳杆菌和乳球菌菌株的益生菌混合物16周，可以减少帕金森样运动功能障碍症状和多巴胺能神经变性。此外，一种新的益生菌制剂(SLAB51细菌裂解物)增加了人SH-SY5Y细胞系(PD体外模型)的细胞活力。在同一研究中，SLAB51能够抵消氧化应激，减少神经元死亡，逆转6-羟多巴诱导的PD*素啮齿动物模型的运动行为表型。这些结果是有希望的，并鼓励了未来的工作，以确定有益的肠道细菌是否可以利用作为新的治疗选择PD。
肠道微生物群似乎在其他神经退行性疾病中也有作用，即AD，是世界范围内痴呆的主要原因。研究发现，AD患者的肠道微生物群组成发生了变化，包括厚壁菌门和双歧杆菌的丰度减少，拟杆菌门、大肠杆菌和志贺菌的丰度增加。在某种程度上和PD非常相似。微生物群在AD发病机制中的作用已经在5XFAD转基因小鼠中进行了研究，该转基因小鼠被用于类似于人类AD的神经元丢失、认知缺陷和免疫改变模型。5XFAD转基因小鼠在肠道微生物群和氨基酸代谢方面表现出明显的变化。相反，在5XFAD转基因小鼠和其他AD动物模型(如APP/PS1line)中，使用抗生素减少微生物群可以减轻炎症和大脑病理，这表明肠道微生物群提高了疾病的严重性。
同样，在多发性硬化症中，肠道微生物群、免疫系统和神经退行性变之间的联系已被报道。多发性硬化症是一种自身免疫性脱髓鞘疾病，其特征是个体终生神经元信号的退行性变。与健康个体相比，多发性硬化症患者的粪便样本显示多里亚、蓝脓杆菌、假单胞菌、支原体和阿克曼菌的丰度发生了变化。在临床前模型中,GF小鼠发展为减弱的多发性硬化症样疾病，与接受健康人微生物群的小鼠相比，将来自多发性硬化症个体的肠道微生物群移植到小鼠体内，导致更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎和抗炎调节性T细胞比例降低。因此，肠道微生物群可能是许多神经退行性疾病发病机制的驱动因素。整合这些来自不同疾病和疾病模型的数据集，对于确定可能导致病理的保守途径至关重要。
尽管付出了巨大的努力，但对神经退行性疾病的治疗方法的研究一直具有挑战性，部分原因是目前动物模型的局限性和对疾病病理学缺乏了解。例如,帕金森病的小鼠模型在囊括人类疾病的全部方面的能力是有限的。理想情况下,动物模型应该是在相对较长的时间内发展，进行性的出现PD特征，包括αSyn的积累,神经元变性和行为症状，因为PD的主要危险因素是年龄。这个时间线在帕金森病的动物模型中不易再现。尽管存在这些局限性，但对肠道微生物群在帕金森病和其他神经退行性疾病病理生理学中的贡献作用的进一步研究，加上新兴的临床和流行病学数据，代表了生物医学的一个令人兴奋的前沿。这些新的研究领域可能会揭示与神经退行性变相关的疾病机制，这可能会引导有前途的治疗方法的发现和发展，以改善全世界数百万人的生活。
压力、抑郁和焦虑的肠道菌群大脑轴
压力、抑郁和焦虑是高度共病的疾病，有重叠的生物学机制和表现。因此，在肠道微生物群脑轴研究中，这些条件经常一起研究。抑郁和焦虑是世界范围内普遍存在的精神疾病，被归类为与异位稳态失败有关的情绪障碍，异位稳态是身体对心理压力作出反应和恢复体内平衡的过程。异位稳态涉及对身体应激反应系统的动态调节，包括通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的神经内分泌信号传导(HPA轴调节糖皮质激素的产生)，以及对BDNF的调节(BDNF在学习和记忆形成中很重要)。糖皮质激素是肾上腺在受到压力时释放出来的，它控制全身的环境平衡，并能引起抗炎反应。在小鼠模型中，肠道微生物群有助于介导这些应激反应系统，因为在实验应激源后，GF小鼠的糖皮质激素的生产增加，这表明在没有微生物信号的情况下，异位稳态机制可能会致敏。肠道微生物群可以恢复啮齿动物的异位稳态，因为给乳酸菌能够使早期生活应激后糖皮质激素水平正常化，鼠李糖乳杆菌能够减轻BALB/c小鼠的类似焦虑行为(图2)。双歧杆菌已经被证明可以改善应激诱导的啮齿动物模型的行为改变，从而表明肠道微生物群可以影响大脑中的应激反应通路(图2)。在应激中，大脑和肠道微生物群之间的连接是双向的，因为慢性压力与肠道微生物群的组成和功能的持久变化有关，包括在生命早期母体分离的恒河猴体内乳酸杆菌数量减少和随后后代应激相关行为增加之间的相关性。此外，在生命早期母体分离的大鼠也会引起肠道微生物群多样性的长期变化。对小鼠的研究进一步支持了应激和肠道微生物群之间的联系，表明产前应激暴露会对后代的微生物群组成产生长期影响，并使HPA轴启动到成年。
抑郁症影响着全世界数以百万计的人，与认知功能障碍、快感缺乏和绝望等神经症状有关。重度抑郁症是抑郁症的一种形式，与全身的生理变化有关，包括肠上皮通透性的变化和C-反应蛋白、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)水平升高导致的全身炎症增加。最近的证据表明，与健康成年人相比，重度抑郁症患者的肠道细菌种类发生了改变，包括常见细菌菌群的丰度变化，如拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)和放线菌门(Actinobacteria)的丰度减少，同时伴随着变形菌门的生长和Alistipesspp.的特异性增加。一项正交研究将生活方式与一大群佛兰德人的肠道微生物群进行了相关性研究，发现粪杆菌属和粪球菌属与生活质量的测量呈强正相关，这与严重抑郁症患者中粪杆菌属的缺失相吻合。在诊断为重度抑郁症的个体中，链球菌和球菌数量减少。这些数据综合起来表明，不同人口统计背景的个体的肠道微生物群可能存在保守变化。然而，现有文献表明，大多数与抑郁症相关的微生物变化是每个研究独有的，这是许多横断面研究中常见的局限性，反映了人类群体中巨大的个体间微生物组变异。
目前可用的抑郁症动物模型可以囊括一些人类关于肠道微生物群的临床发现，因为在不同的小鼠模型(包括早期生活和慢性轻度应激)中诱导类似抑郁行为与肠道微生物群的改变有关。肠道微生物群的这些变化与宿主生理的改变相一致，包括HPA轴的激活和大脑炎症活动的增加。将抑郁个体的肠道微生物移植到GF小鼠和大鼠中，导致啮齿动物抑郁样行为的增加，从而表明肠道微生物的移植也能够转移抑郁症的表型。有趣的是，在动物模型中，特定细菌种类的存在，即乳酸杆菌，已经被证明可以恢复一些生理缺陷，减少行为绝望。此外，在一项实验性研究中，使用长双歧杆菌NCC益生菌显著改善了肠易激综合征患者的抑郁症状。因此，可能有特定的细菌能够恶化或减轻类似抑郁的行为，但对应这些表型的细菌种类，以及潜在的机制，仍然是难以捉摸的。
大约30%-40%的美国人在他们的一生中将经历一种焦虑症。焦虑和肠道菌群之间的关系最初是在感染的背景下探索的。肠道感染空肠弯曲杆菌的小鼠在高架迷宫试验中降低了探索行为，提示焦虑行为增加。此外，暴露于空肠梭菌可激活杏仁核，这是大脑中一个对焦虑行为至关重要的区域。最近，一项大型的纵向流行病学研究通过医疗支出小组调查(MEPS)(一项公开的健康相关调查集)调查了肠道感染与随后出现的焦虑症之间的关系。这项研究的结果表明，先前接触过肠道感染的个体患焦虑症的可能性增加，这意味着肠道微生物群是随后焦虑症的潜在触发因素。
肠道微生物群对类似焦虑行为的影响可以在许多不同的行为测试中模拟，也可以在多种动物物种中模拟，包括啮齿动物和模型生物，如斑马鱼。GF小鼠和GF斑马鱼表现出低焦虑样行为表现型，而GF大鼠表现出高焦虑样特征。GF小鼠表现出恐惧反应的改变和调节恐惧学习的大脑区域(如杏仁核)转录谱的改变。GF小鼠和抗生素治疗小鼠都表现出无法克服以前负面经历的能力，这种缺陷被认为与焦虑和无法应对压力刺激有关。这些研究表明，肠道微生物群可能影响动物的基线焦虑(例如，HPA轴发育的改变)和它们对压力事件的弹性(例如，对急性压力的弹性反应)。很难将肠道微生物群定义为引发类似焦虑行为的原因。然而，从BALB/c小鼠(一种更焦虑的小鼠品系)移植到GFNIH瑞士小鼠(一种不那么焦虑的小鼠品系)的微生物组，导致了受体瑞士小鼠的类似焦虑行为的增加，以及大脑中BDNF表达的增加，进一步将肠道微生物与动物的类似焦虑行为联系起来。
用不同的益生菌和益生元针对肠道微生物群的治疗似乎能改善人类的焦虑症状，并在动物模型中改善类似行为。例如，一项针对法国健康个体的瑞士乳杆菌R和B.长双歧杆菌R抗焦虑作用的双盲临床研究发现，在接受益生菌治疗30天后，与压力、焦虑和抑郁相关的自我报告症状略有改善。然而，这项研究也报道了安慰剂组中与压力相关的症状有所改善，而且也没有发现两组中压力的生物标志物有任何变化(即参与者尿液中的糖皮质激素水平没有差异)，这限制了该候选干预措施的可能应用。抑郁症和焦虑症是复杂的，其特征是各种行为、认知和生理症状的集合，这可能是由于不同的分子途径。考虑到焦虑和抑郁的复杂病理生理学，未来的临床研究应考虑基于受限的行为、分子、人口统计学或微生物组生物标志物对亚群进行分层，以限制受试者的异质性。尽管临床前研究结果很有希望，但抑郁症和焦虑症的动物模型只能重现这些复杂疾病的一些特征，并且受到人类和啮齿动物行为外推的限制。尽管如此，基于微生物组的治疗的相对易处理性和假定的安全性，庞大的患者群体和改善生活质量的潜力，使得对用于焦虑和抑郁的益生菌的研究值得进一步探索。
结论和展望
来自临床和临床前领域的越来越多的令人信服的证据表明，肠道微生物群和哺乳动物神经系统之间的相互作用形成适应性和功能障碍的神经过程。微生物群影响神经系统发育和功能的三种主要方式包括调节免疫反应;对代谢的影响，包括激素、神经肽和神经递质;对神经元和神经元信号的直接影响。因此，动物及其相关微生物群落的共同进化似乎导致了肠道和大脑之间复杂的生物通信，这是一个迷人的前景，需要更多的研究，但也提供了很有前途的新途径来调节行为，尤其与精神病学和神经退行性疾病的研究有关。关于肠道大脑轴的许多重要问题仍未得到解答。虽然微生物代谢物似乎对这条轴上的交流很重要，但尚不清楚有多少影响是通过神经元和/或激素途径发生的，更不用说有多少代谢物在穿过血脑屏障后直接影响大脑(图2)。微生物代谢物也可能直接作用于外周神经系统的通路，如ENS，从而改变外周和中枢神经系统之间的通信。理解这一新兴领域的作用机制的障碍与人类神经紊乱的复杂性和试图模拟人类疾病的动物系统的局限性密切相关。绝大多数与肠道微生物影响行为调节有关的研究都是在啮齿动物模型中进行的，而且在很大程度上尚未被复制，因此在应用于人类之前需要进一步验证。对于特定的微生物，临床前研究的数据在模型系统和实验室之间是可靠的和可重复的(例如，罗伊氏乳杆菌用于社会行为，乳酸杆菌和双歧杆菌用于焦虑相关行为)。微生物学和神经科学领域必须与其他学科一起继续合作，制定全面和相关的方法，以确定目前仍在观察的结果的行动机制，并负责任地将这些发现转化为改善人类健康。将经典的大脑疾病视为包括胃肠道在内的全身疾病的综合和现代观点，可能导致针对肠道微生物群的策略，为神经精神疾病和神经退行性疾病提供新的、安全和有效的治疗选择。看来这一令人兴奋的概念将在未来几年内接受考验。
浙大杭州市一重症