帕金森病运动症状：
运动迟缓、强直、静止性震颤、姿势平衡障碍；
帕金森病患者存在非运动症状：
神经精神症状、睡眠障碍、自主神经症状、胃肠道功能障碍、感觉障碍等。
发病机制
Braak分期：Braak等根据Lewy小体在脑内分布和神经元变性缺失范围将PD分为6期。
运动障碍前期
1期：（嗅球和嗅前核）嗅觉障碍
2期：（延髓、桥脑）自主神经功能障碍和睡眠觉醒环路功能障碍，头痛、运动减少、情感。
3期：（桥脑被盖+中脑）体温调节，抑郁，背疼；
运动障碍期
4期：（中脑黑质致密部）静止性震颤、肌强直等四主征；
运动障碍-精神障碍期
5期：（边缘系统和大脑新皮层区）运动波动，频发疲劳
6期：（边缘系统和大脑新皮层区）认知障碍、痴呆、视幻觉、精神障碍。
神经精神障碍
抑郁
文献报道PD患者严重抑郁发病率为17%，轻度抑郁为22%，情绪不良，心境恶劣为13%，自杀少见。
总体发病率约10%-45%，有报道高达76%，
PD抑郁患者多见于运动不能-强直型患者，震颤型相对少些，发病年龄越早抑郁发病率越高。常常并发有认知受损、焦虑和惊恐障碍。
帕金森病患者抑郁发病机制
1、社会心理机制
2、生物学机制：1）神经解剖结构变化2）脑血流的改变3）皮层代谢功能异常4）神经递质异常
社会心理机制
1)应激性生活事件：作为一种长期的慢性致残性疾病,PD本身的症状及其所导致的躯体功能障碍成为一种应激性生活事件,从而导致抑郁的发生。
2)社会支持：PD的抑郁与PD严重度、病程和社会支持水平显著相关，获得社会支持越少的患者,其病情严重程度更高。
生物学机制
1）神经解剖结构变化：
a)定量核磁测量提示PD伴发抑郁者的双侧眶额回、右侧颞区、边缘系统的灰质密度减少；
b)功能核磁显示PD伴发重型抑郁者较不伴发抑郁者左侧丘脑背中部和额前区皮质中部皮层活动减少；
c)尸检结果显示,PD伴发抑郁者出现中脑和脑干神经元的广泛丢失,伴有单胺能神经递质的异常；
2）脑血流的改变：SPECT研究发现，PD伴发抑郁者额叶皮层血流量减少。
3）皮层代谢功能异常：PET研究发现，PD伴发抑郁者的尾状核、前额叶皮层和额眶下皮层的代谢活性下降。
4）神经递质异常：
a)多巴胺能减少：中枢系统多巴胺能活动的减少可引起快乐感的减少或丧失、情感淡漠和意志活动减少。
b）5-羟色胺含量下降：生理情况下,5-HT对纹状体的多巴胺释放有抑制作用,由于PD患者脑内多巴胺活动减弱,导致5-HT释放亦减少,从而导致抑郁的发生。
c）5-HT转运体蛋白（SERT）减少：SERT是位于5-HT能末梢的一种膜蛋白,是反映5-HT能神经元功能状态的重要指标。研究发现,PD患者脑干中缝背核的SERT标记信号显著减少,说明PD患者脑内确有5-HT神经元功能障碍,SERT蛋白的减少很可能是PD患者出现抑郁的原因。
d）去甲肾上腺素分泌减少：由于蓝斑和中缝核中色素神经元明显丧失,5-HT和去甲肾上腺素的分泌显著减少,由此导致患者出现抑郁。而边缘系统多巴胺和去甲肾上腺素的丢失也同PD抑郁有关。
神经精神障碍
危险因素：
UPDRS评分量表评分高、左旋多巴用量较大、出现运动症状波动
处理：
调整PD治疗方案，使患者达到最佳治疗效果
多巴胺受体激动剂作用在D2\D3受体，改善皮层基底节神经环路功能，改善抑郁。
SSRI：帕罗西汀、西肽普兰、舍曲林、氟伏沙明
SNRI：文拉法辛
TCA：阿米替林等可考虑应用，但抗胆碱能和心血管副作用较多，受限制。
焦虑
约40%的患者存在焦虑可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑大部分发生在“关”期
处理
“关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗改善运动症状有效抗焦虑药物：苯二氮卓类、SSRIs。丘脑底核DBS有助于焦虑症状的控制。
情感淡漠
是PD特征性的表现可以与抑郁同时出现，也可单独出现可通过情感淡漠评定量表（apathyratingscale）进行评定
处理：利地林（哌醋甲酯），安非拉酮，多巴胺受体激动剂。
帕金森病痴呆（PDwithDementia，PDD）
PDD概念：指临床确诊的PD患者，在病程中出现痴呆
PDD流行病学：患病率24-31%，为一般人群4-6倍
危险因素：男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情重、伴抑郁/精神异常，痴呆发生率高
病因：同蓝斑、Meynert核、皮层、边缘系统神经元变性脱失；NA、DA、5-HT和胆碱能神经递质系统功能紊乱；皮层Lewy小体分布有关。
PDD诊断步骤：
确定出现痴呆前1年已诊断为原发性PD作为前提条件
具体诊断条件为：
根据UK脑库标准确诊PD
确立PD在前，痴呆在后，时间间隔1年
存在认知功能受损，MMSE≤25分
通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损
两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等
不支持PDD诊断条件:
①存在脑卒中的神经系统局灶体征及神经影像学证据，且符合临床可能的血管性痴呆(VaD)诊断；
②认知障碍可由明确的内科(系统性疾病、药物中毒、维生素缺乏等)、医源性因素(如服用抗胆碱能药物)或神经系统其他疾病解释。
认知功能障碍治疗策略
停用可能加重认知功能损害的药物：
—抗胆碱能药物（B级）—金刚烷胺（C级）
—三环类抗抑郁药（C级）—托特罗定和奥昔布宁（C级）
—地西泮（C级）
加用胆碱酯酶抑制剂：
—卡巴拉汀（A级）—多奈哌齐（A级）
—加兰他敏（C级）—考虑到患者个体对药物耐受性的不同，可几种药物交替试用
如果胆碱酯酶抑制剂不能耐受或效果不佳，可替换或合用美金刚治疗。
神经精神障碍—精神症状
精神症状
约15-40%的PD病人会并发精神症状，主要表现为幻觉和妄想，以视幻觉为主，听幻觉少见，夜间及人物幻视多见，可合并有偏执、攻击行为、欣快、缄默，常见于病程较长的病人。
病因：合并感染、代谢性疾病、电解质紊乱等应激因素
a)病情进展，杏仁核和海马旁回等部位病变引发；
b)致睡眠觉醒周期紊乱的蓝斑、脚间核等脑干神经核团病变，也促使精神症状产生；
c)PD治疗药物诱发：多巴胺受体激动剂刺激边缘系统D3/D4受体；
d)继发于认知障碍，痴呆。
处理：
一般治疗：
1、控制诱因：感染、电解质紊乱、酸碱平衡
2、减少多药合用：抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物
3、在调整左旋多巴剂量之前按下列顺序停药抗胆碱能药—金刚烷胺—DA受体激动剂—MAO-B司来吉兰—COMT抑制剂—左旋多巴
药物治疗：
—非典型的抗精神病药：
氯氮平：有效（A级）应监测血常规和肝功能
喹硫平：可能有效奥氮平（A级）和利培酮（C级）：无效，加重帕金森病症状。
—典型抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静等可加重PD症状，不推荐。
—加用胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀：多奈哌齐：
—PD患者对抗精神病药物较敏感，需从小剂量开始，逐渐加量。
睡眠障碍
入睡困难
睡眠维持困难（睡眠片断化）
日间过度嗜睡（EDS）
不宁腿综合征（RLS）
快速眼球运动睡眠行为障碍（RBD）
RBD--快动眼期睡眠行为障碍
约25-50%的PD患者中存在，一般早于症状12.7±7.3年出现，男多于女。
表现为在快动眼深睡眠期，患者以剧烈的肢体动作来反映梦境，多为生动的不愉快的梦境，可伴有语言。可出现坠床，跌伤。
病理基础：蓝斑周围核团和脑桥核等脑干神经核团退行性变。
处理：停用三环类抗抑郁药和司来吉兰；氯硝基安定对90%的患者有效（睡前0.25-1.0mg）；美乐托眠（褪黑素睡前3-12mg）；左旋多巴和多巴胺受体激动。
EDS—日间过度睡眠
可见于33%的PD患者，同时合并有注意力和记忆力下降
病因：
下丘脑处神经核团退行性病变；
多巴胺受体激动剂和左旋多巴嗜睡的副作用；
部分为夜间失眠的补偿。
处理：
通过改善运动症状及尿频而改善夜间睡眠；
减少镇静剂的应用，避免在白天使用抗抑郁和抗焦虑药；
可在不影响运动症状的前提下尽量简化多巴胺能药物的应用；
主要是多巴胺受体激动剂，也可由一种激动剂调整为另外一种；
可应用中枢兴奋药莫达非尼改善醒觉状态；
加用其他促醒药如哌甲酯。
RLS—不宁腿综合症
双下肢难以名状的不适感，蚁走感和胀麻感，患者需不停地活动下肢或下地走动来缓解症状。
休息或静止状态下症状加重，
活动后症状缓解，
夜间症状加重。
评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)
处理：
首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴；
次选加巴喷丁、氯硝基安定。
失眠和睡眠维持困难
与夜间PD运动症状（肢体僵硬、翻身费力）有关：—加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂
与异动症有关：—调整睡前服用的抗PD药物剂量，减轻异动症的发生
调整抗PD药物服药时间：—司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服
加用镇静催眠药—非苯二氮卓类；苯二氮卓类药物；褪黑素
自主神经功能障碍
心血管调节障碍--体位性低血压
体温调节障碍
性功能障碍
膀胱功能障碍
胃肠道症状
心血管调节障碍--体位性低血压
有约15-50%的患者会出现，表现为由卧位转为立位时收缩压下降大于等于20mmHg，患者出现头晕、乏力、反应迟钝甚至晕厥症状。
病因：
交感神经系统退行性变，
压力反射功能障碍，
心脏交感神经支配减少，
帕金森药物诱发等原因导致
体位性低血压
处理：
避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（包括利尿剂；降压药；三环类抗抑郁药；用于前列腺增生的硝酸酯类和α-受体阻断剂；左旋多巴和DR激动剂调整剂量）
增加盐的摄入，减少平卧时间，抬高床头10-30度，穿弹力袜及腹带，起立时动作缓慢，仅餐后出现者可少食多餐
米多君（EFNSA级,注意平卧位高血压和感觉异常）
盐皮质激素（氟氢可的松）（EFNSGPP，注意高血压、低血钾和踝部水肿）
促红细胞生成素、双氢麦角胺、吲哚美辛、育亨宾、去氨加压素、吡啶斯的明等均无足够证据证明有效。
体温调节障碍
见于30-50%的PD病人，导致发汗异常，多汗多见，对冷热不耐受，疾病中晚期表现更加明显，多见于症状波动的病人，大部分发生于“关期”，出现头面部及躯干多汗。
由于下丘脑功能障碍及交感神经节后纤维失神经支配导致皮肤发汗反射障碍。
处理：调整PD药物，左旋多巴和DA受体激动剂可减少症状波动，减轻汗液分泌，严重时可给予抗胆碱能药。
性功能障碍（37%-65%）
1、性欲亢进：同多巴胺能药物及DBS治疗有关
2、性欲减退：PD病情进展所致中枢及节后交感神经功能障碍；睾酮水平下降
3、勃起障碍：累及60%的PD患者，同抑郁、躯体功能障碍、精神社会压力及自主神经功能障碍有关。
处理：
1、性功能减退：磷酸二酯酶抑制剂：昔多芬，即伟哥（EFNSA级）
多巴胺受体激动剂—阿朴吗啡注射，对部分患者有效前列地尔海绵体注射治疗
2、性欲亢进：
停用多巴胺受体激动剂，必要时抗精神病药物治疗
膀胱功能障碍
30%-50%的PD患者有膀胱功能障碍
逼尿肌反应性增高---尿频、尿急、夜尿增多，
逼尿肌反应性降低---排尿起始困难、不完全排空、充盈性尿失禁。
处理：
逼尿肌反应性增高：
-尿频、尿急应排除泌尿系感染；夜尿增多应减少晚餐后摄水量
-外周抗胆碱能药：奥昔布宁，托特罗定，达非那新
-醋酸去氨加压素气雾剂吸入减少夜尿
-顽固性过度兴奋性膀胱—肉毒注射逼尿肌无力：α-受体阻滞剂，如特拉唑嗪
胃肠道症状
1）便秘
胃肠蠕动减慢导致，是PD患者最常见的胃肠道症状，超过50%的患者受累，可发生在运动症状之前。中枢和结肠DA能神经元严重变性脱失以及抗PD药物副作用。
处理：
锻炼、增加液体和纤维素摄入缓泻剂，乳果糖等等渗的聚乙二醇溶液改善肠道蠕动和粪便粘稠度胃肠动力药：吗丁啉，莫沙比利停用抗胆碱能药（EFNSGPP）肉毒治疗（AANU级）。
2）流涎：
吞咽能力下降所致：可调整抗PD药物，增加左旋多巴
唾液分泌增多所致：给予抗胆碱能药，甘罗溴胺，严重情况可给予肉毒注射治疗
3）胃排空障碍：导致恶心、呕吐、进食后饱胀感，多潘立酮治疗
4）恶心：调整左旋多巴同进食的时间，多潘立酮治疗
5）吞咽困难：同病情进展有关，会导致窒息、吸入性肺炎、营养不良和脱水，左旋多巴和阿扑吗啡会有所改善，康复治疗、鼻饲和经皮胃造瘘可以选择。
嗅觉障碍
嗅觉障碍可发生在帕金森病运动症状之前，是PD临床前发病标志
80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍
Lewy小体的沉积；嗅球及前嗅神经核退行性变是病理基础
通过气味检查来确诊，无特殊处理
嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征。
疼痛
60-70%的PD患者承受着疼痛的折磨
临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌及关节痛、全身痛
分为：骨骼肌肉疼痛—占20%肌张力障碍疼痛—占40%根性疼痛中枢5-HT、NA介导的疼痛（患者对疼痛刺激的敏感性增加）
处理：—抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效
左旋多巴提高患者疼痛阈值，合并止疼药用药效果好，非甾体止疼药，局部肉毒注射治疗，度洛西丁。
疲惫
33-58%的患者存在疲惫，为精神和/或生理上极端疲倦、缺乏主动性、衰弱状态，对生活质量产生严重影响。
疲惫同患者病程、疾病严重程度、睡眠质量和药物剂量无关。是一种独立的症状，病因可能为中枢性的。
PET发现5-HT能神经元和边缘系统DA能神经元功能异常可能有关
处理：左旋多巴改善躯体疲惫症状
利地林（哌甲酯）--中枢兴奋药有帮助。