1引言
创伤后应激障碍(posttraumaticstressdisorder,PTSD)是一种常见的令人衰弱的精神疾病，在美国成年人中终生患病率为7%，在退伍*人中的患病率为0.25%。PTSD可能发生在经历或暴露于危及生命的事件之后，其特征是侵扰性的想法或记忆，认知和情绪的负面改变，高度唤醒和回避。执行功能的认知缺陷也可能在PTSD中表现出来。
在健康的个体中，这些认知能力与大规模皮层网络的功能有关。在这个框架内，大脑通常被分成几个成熟的网络：视觉、躯体感觉、腹侧注意、背侧注意、额顶控制(即执行)和默认模式。对PTSD的研究又注意到默认模式网络内以及默认模式与腹侧注意和额顶控制网络两者之间的异常。尽管有这些开创性的工作，fMRI仍然是一种临床实用有限的工具。相比之下，EEG是一种价格较低的神经成像设备，提供亚毫秒的时间分辨率，然而由于存在体积传导效应，空间分辨率较低。
最近，出现了一种减轻体积传导效应的方法，该方法可以与fMRI观察到相似的分布式重复状态网络。这种正交化幅度相关方法对可归因于体积传导的微小零相位滞后相关性不敏感，该方法依赖于振荡信号跨区域的瞬时幅度(称为功率包络)之间的相关性。为了计算正交化的功率包络相关性，首先将频带受限的EEG时间序列投影到皮层源空间，如图1A所示。我们通过检查源空间中来自左侧和右侧躯体感觉皮层的两个信号来演示正交化对连通性的影响(图1B)。正交化产生无零相位滞后效应的新信号，代表潜在的生理协变。由这种零相位滞后产生的体积传导同样可以通过从原始信号中减去正交化信号来分离。图1C展示了正交化对连通性的显著影响。使用右侧躯体感觉皮层作为种子，从原始信号生成的全脑连接图显示了种子处的焦点效应，可归因于体积传导。
图1正交化降低脑电体积传导的研究
本研究中，我们使用静息状态的脑电数据，首先在健康普通人样本中验证正交化功率包络连通性方法，然后将其应用于患有PTSD(与经历过战斗的健康退伍*人相比)的退伍*人样本。利用这些数据，我们试图了解患者的连接功能障碍，并将其与特定的神经生理学联系起来。如果发现与PTSD相关的连接障碍，那么我们试图确定它是否与疾病的临床或认知特征有关。
2方法
2.1被试
招募了36名无药物治疗的健康普通人受试者(表1)，临床研究(表2)的受试者是名经历过战斗的美国退伍*人(包括完全和阈下PTSD)。
表1健康对照人群脑电功率包络连通性方法验证研究的特点
表2PTSD与对照组在脑电功率包络连接性病例对照研究中的特点
2.2认知评估
神经认知组合被用来评估多个领域，强调执行功能，包括工作记忆(数字广度任务)、抑制(去/不去任务)和转移(连线测验，A和B部分)。PTSD中这些领域的损害是常见的，我们在每个领域中选择了具有代表性的测量方法来检查功能连通性差异的行为相关性。
2.3脑电采集、预处理和源定位
脑电记录使用BrainAmpDC放大器和EasyCapEEG记录帽采集。受试者坐在一张舒适的躺椅上，并被指示保持清醒，让他们的思维在闭眼范式中徘徊，然后专注于睁眼范式中的一个给定点，每个人持续3分钟。将得到的EEG数据过滤成四个标准频率范围：θ(4-7Hz)、α(8-12Hz)、β(13-30Hz)和γ(31-50Hz)。
2.4脑电连通性的计算
源空间每个顶点的解析信号是包含相位和幅度信息的复值时间序列，分别相对于所有其他顶点进行迭代正交化。然后从每个正交化的分析时间序列计算功率包络，并取这些包络的自然对数来使它们更正常。对于每个顶点对，得到对数变换后的功率包络之间的Pearson相关系数。为了进行比较，根据非正交化分析时间序列计算的原始功率包络的连通性矩阵也被类似地计算出来。计算了空间中31个感兴趣区域的连通性，这些连通性是通过对静息状态fMRI连通性的独立分割得出的，使用了来自先前研究中应用的38个健康受试者的独立成分分析。对于每个感兴趣区域对，每对顶点的皮尔逊相关性的Fisherz变换进行平均，以确定该感兴趣区域对的连通性。结果，在四个频带中的每一个、两种静止范式(睁眼和闭眼)以及两种计算方法(平面化和正交化)的每一种中，计算了个独特的感兴趣区域对(不包括自连通性)。
2.5统计分析
在平行线性混合效应(LME)模型中，以PTSD诊断作为分类预测因子，采集位置作为协变量，随机截取受试者，分析了平均感兴趣区对连接性数值。使用包括所有感兴趣区域和频带的单个错误发现率调整来校正该分析的p值。超过中位数±3倍四分位数范围的连接性测量中的异常值被排除。为了确定认知领域的主观临床症状或行为测量是否映射到连通性测量上，我们使用上述LME模型中幸存的感兴趣区连接作为另一个LME模型的响应，该模型包括站点作为协变量和受试者的随机截获。认知领域测量、CAPS总分、CAPS分量表得分和BDI总分被设置为独立的预测因子。排除了行为数据中的无反应或超时反应。
3结果
3.1健康对照受试者的方法验证研究
图2显示了在我们的验证样本中使用功率包络连接获得的网络连接模式。只有在正交化功率包络以抑制零相滞后体积传导之后，才出现预期的连接模式。通过播种主要皮层网络的不同感兴趣区域，并计算相关性的t检验，出现了与fMRI研究中大体一致的连接模式，例如视觉、背侧注意、额顶控制、躯体感觉、默认模式和腹侧注意网络(图2)。与外部网络连接相比，在不同频段的所有网络中都可以看到更强的内部网络连接(表3)。正如预期的那样，早期感觉网络(视觉和躯体感觉)几乎在所有频段都高度内联，默认模式网络在阿尔法和贝塔频段表现出典型的内联。
图2利用正交化静息脑电功率包络揭示功能连接模式
表3脑电功率包络连通性病例对照研究中的内外网连通性
3.2PTSD的连通性差异
接下来，我们在四个载波频率上测试了患有PTSD的受试者的功率包络连通性是否受到干扰。74个感兴趣区域对在多次比较的校正中保留下来(图3A)。这些信号只在睁眼状态下被发现，并且主要在θ载波频率中。大脑区域对在对照组显示为正连接，在PTSD组显示为连接不足。大多数重要的感兴趣区对连接到眼眶和额叶中前回。图3B和3C显示了这两个区域的全脑FDR校正的顶点方向PTSD连接不足图。可以看到，连接不足在额叶外侧和内侧以及顶叶下部尤其明显。
图3仅在PTSD组观察到显著的连接性不足，主要表现为θ载频和睁眼状态
与这些结果形成对比的是，使用相同的错误发现率校正对每个频段的区域功率谱密度进行类似的分组比较，没有产生任何显著的结果。因此，我们的结果是特定于功率包络连通性的，几乎完全在θ频段内，如果只检查该频带(包括θ)的平均频谱功率，则结果并不明显。此外，与计算功率包络连通性期间正交化重要性的预期一致，类似于上述对非正交化功率包络进行的分析未能产生任何显著的组差异结果。两个临床组的全局平均连通性也进行了检查，在任何波段或范式中都没有发现显著差异。
为了评估功率包络连接性作为潜在生物标志物的检测能力，我们使用正交化连接性值作为特征来训练机器学习分类器来区分PTSD患者和创伤暴露的对照组受试者。采用留一法交叉验证程序对分类性能进行评估，ROC曲线显示出良好的分类性能。为了进一步证实生物标记物的泛化能力，我们还进行了10×10折交叉验证。ROC分析表明，我们发现的生物标志物仍具有良好的分类性能，证明了其对识别PTSD患者的泛化能力。
3.3功率包络连通性异常的临床和行为学意义
为了了解PTSD患者认知中严重的前额叶和主要基于θ的连接性异常的相关性，我们将执行功能任务(工作记忆、抑制和转移)的表现与上述分析中出现的重要感兴趣区对的连接性进行了关联。PTSD组在数字广度任务上的表现明显逊于对照组(图4A)。在这两个组中，74个感兴趣区域中的25个在数字广度表现上的个体差异与功率包络连通性的个体差异进一步相关，显示出显著的组内差异，包括背侧注意、额顶控制和腹侧注意网络的内部网络对(图4B)。在其他认知指标上，没有发现显著的组间差异。
图4对照组和PTSD组的行为差异及其与前额叶连接障碍的关系
我们还测试了观察到的连接性异常是否与PTSD的临床特征有关。然而，在CAPS总分和分量表得分以及BDI上对症状严重程度的测量，与上面的组对比中确定的感兴趣区域对之间的连通性没有明显的相关性。共病的严重抑郁或TBI的发生也不能解释上面确定的感兴趣区域对之间连接性的显著差异。同样，尽管26.4%的PTSD患者每天或按需使用精神药物(见表2)，但精神药物的使用并不能解释连接性方面的显著差异。
4讨论
我们已经用静息状态的脑电数据验证了正交化功率包络连通性的使用，它是一个强大的工具，可以揭示一般的网络连通性模式，否则就会被体积传导所掩盖。在一大群经历过战斗的退伍*人中这样做，发现正交化功率包络连接中的前额叶连接明显不足，。此外，这种连接异常与客观的认知损害有关，而与主观的临床症状无关。关键的是，无论是使用非正交化的功率包络连接值还是简单的区域频谱功率密度，都没有发现组差异。
θ载波频率功率包络连接性的连接性差异的优势可能与被认为介导功能性网络相互作用的额中线θ信号有关。在啮齿动物中，额叶中线θ反映了海马对新皮质的影响。在人类中，它与工作记忆的不同方面有关。这些发现与我们目前在工作记忆维持(即数字广度任务)和前额静息连接之间的映射是一致的。此外，研究还表明，θ振荡，特别是前额中线θ，在网络交互和认知中起着不可或缺的作用。在同步的fMRI-EEG记忆任务中，观察到θ功率和默认模式网络激活之间的负相关关系。在广泛性焦虑症的研究中，患者和对照组之间的额中线θ一致性显著不同。我们的结果支持了θ频率和认知之间的这些更广泛的关联，并证明了它们与PTSD的相关性。
我们连接性异常的θ和睁眼优势也是值得注意的，因为我们在这些数据中也同样观察到，在α波段和闭上眼睛时脑电频谱功率最大。此外，功率包络连接性在α到低β范围内最大。因此，PTSD组中的缺陷并不仅仅反映信号最强的地方的异常，而是我们的研究结果强化了θ范围连接的神经生理学和临床意义。
关于睁眼状态的特异性，EEG和fMRI的研究，包括在完全黑暗中进行的研究，都表明在睁眼和闭眼的范式中，大脑的内在休息网络的组织方式不同。在睁眼EEG中，额叶和颞叶皮质观察到能量和一致性的选择性增加。在fMRI中，额叶和颞叶皮质的睁眼减闭眼对比度也最大，眶回和额中回有显著的最大聚集区。脑磁图研究检测了不同范式之间的功能连接性差异，发现在睁眼状态下θ和α波段的整体效率更高，并且在θ睁眼状态下介入度较高的节点中集中度更高。这些现象被认为反映了大脑从内部聚焦状态(闭眼)到专注于外部环境(睁眼)的功能重组，这影响了默认模式、额顶控制和腹侧注意网络的相互作用。
5结论
我们确定了前额叶θ波段功率包络连接与PTSD以及认知功能障碍之间的相关性。通过采用一种新的分析方法(功率包络正交化)来缓解体积传导，可以使用静息状态EEG连通性分析来揭示PTSD的稳固连接轮廓。此外，鉴于EEG比传统的fMRI更易于使用和成本更低，识别这些连接异常为大脑连接研究的近期临床转化奠定了基础。